En una época de samuráis y pueblos enfrentados, en la que reina la confusión y los dioses recorren la tierra, se desencadena una guerra entre el hombre y la naturaleza. Mientras Ashitaka es víctima de una maldición por defender a su pueblo de un enorme jabalí, el clan Tatara, dedicado a la fundición del hierro, empieza a arrasar los bosques y los dioses que lo habitan se transforman en gigantescas bestias para proteger su tierra. Ashitaka se adentra en el bosque en busca del remedio que salve su vida y una vez allí, se ve inmerso en la cruel batalla que enfrenta a los fundidores de hierro capitaneados por Lady Eboshi con San, la Princesa Mononoke, una joven criada por los lobos y dispuesta a pelear hasta la muerte por derrotar a los huamnos. Ahora el destino del mundo depende del valor de una princesa y del coraje de un guerrero.
