Syndrome lleva el género de vuelta a sus aterradoras raíces cuando los jugadores se despiertan en una nave espacial desierta, aturdidos y confundidos por un profundo criosueño solo para descubrir que la mayoría de la tripulación está muerta o cambiada. En medio de este entorno profundamente aterrador, rodeado de enemigos reactivos que captan cada movimiento y sonido, los jugadores deben descubrir qué le ha sucedido a la nave espacial y cómo escapar con vida de sus confines claustrofóbicos.
Para sobrevivir al horror de lo que queda de la tripulación, los jugadores primero se arman con las pocas armas que están esparcidas solo para descubrir que la munición es escasa y no es realmente adecuada para hacer frente a las monstruosidades transformadas que acechan en las sombras de la nave, que reacciona violentamente a cada movimiento y ruido.
Los jugadores pronto descubren que esconderse y respirar lo más silenciosamente posible es el mejor curso de acción para evitar y derrotar a los enemigos.
